2021年9月18日,北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授团队在European Heart Journal在线发表了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究论文,首次报道琥珀酸(succinate)可以作为急性主动脉夹层(Acute Aortic dissection,AAD)诊断的新型生物标志物,血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展,抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH轴,有效抑制琥珀酸积累,缓解AAD的进展,为AAD的治疗提供新的靶点。

该研究通过非靶向代谢组学分析发现,在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高,并且进一步在独立的AAD患者以及健康对照人群(validation cohort)中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的水平明显升高;同时结合龙8下载首页资料分析,证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。研究团队进一步确认血浆中高浓度的琥珀酸是否参与到AAD的进展过程中,于是在动物水平上进行了验证。研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸,明显加重分别由Ang II/BAPN,Ang II以及BAPN诱导的AAD。琥珀酸干预组小鼠表现为其死亡率增加,发病率上升,血管扩张,血管壁炎症水平升高等。

研究团队探究减少巨噬细胞琥珀酸的含量与释放是否可以抑制AAD的发生发展。α-酮戊二酸脱氢酶(OGDH)是三羧酸循环的限速酶,通过对α-酮戊二酸的脱羧作用,调控琥珀酸的生成。研究团队发现敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应。研究团队通过数据库分析并且结合ChIP等技术,发现了调控OGDH表达的转录因子CREB,敲低CREB可以减少巨噬细胞中OGDH的表达,并且降低巨噬细胞的炎症因子的分泌。研究团队还发现了p38α调控CREB的磷酸化从而增加OGDH的表达以及琥珀酸的积累,敲除p38α可以明显降低CREB的磷酸化水平,并且抑制巨噬细胞中OGDH的表达,琥珀酸含量下降,炎症因子表达减少。研究团队发现髓系特异性敲除p38α可以减轻小鼠AAD的进展,降低AAD的发病率,缓解血管扩张,降低血管炎症等。最后研究团队还在p38α髓系特异性敲除小鼠中使用琥珀酸干预,结果表明琥珀酸干预可以逆转由p38α敲除引起的AAD的减轻。

北京大学基础医学院心血管研究所八年制博士生崔宏图(北京市优秀毕业生&北京大学优秀毕业生)和华中科技大学附属同济医院博士生陈杨辉为文章的共同第一作者,郑乐民与武汉同济医院汪道文教授为通讯作者。

郑乐民长期从事心血管代谢领域的研究,担任分子心血管教育部重点实验室主任助理,北京大学基础医学院心血管研究所副所长。

来源:北京大学