2021年07月13日,北京大学生命科学学院张传茂教授实验室在《美国科学院院刊》(PNAS)上长文在线发表题为“Sufu negatively regulates both initiations of centrosome duplication and DNA replication”的研究论文。该项工作发现Sufu独立于其在Hedgehog信号通路中的经典功能,作为一个主控开关(“masterswitch”),同时负调控中心体和DNA复制起始的分子机制。

中心体是由两个垂直的筒状中心粒和外周基质组成的。中心体复制与DNA复制在每个细胞周期中均仅发生一次并被协同调控,其中中心体复制起始于轮毂样结构的装配,而DNA复制起始于复制前复合体(pre-RC)的装配。许多参与DNA复制的蛋白也在中心体复制过程中发挥功能。然而,中心体复制和DNA复制起始的上游协同调控因子及其调控机制仍有待研究。

该团队在本项工作中发现,敲除Sufu的细胞发生中心体扩增(中心体过度复制)以及多极纺锤体形成,而恢复Sufu表达,能够抑制中心体过度复制,恢复中心体正常数目,并进一步实验证实Sufu负调控中心体的复制。详细研究发现,Sufu通过介导CDK2对CP110的磷酸化修饰负调控中心体复制。

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Sufu同时负调控中心体复制和DNA复制起始的分子机制示意图

该团队进一步研究发现,敲除Sufu的细胞具有核体积增大,染色体数目变多,胞质分裂异常等表型。提高Sufu在细胞内的蛋白含量,能够减弱核内的pre-RC蛋白与染色体的结合,同时促使它们由核内转运进入胞质,从而抑制DNA复制起始。深入研究表明,Sufu通过增强Skp2,CDK2与Cdt1的结合,促进核内Cdt1的降解,进而负调DNA复制。

综上所述,这项工作鉴定出Hedgehog信号通路相关蛋白Sufu是一个中心体复制和DNA复制起始调控的上游调控蛋白,是一个主控开关,并初步揭示了Sufu蛋白调控中心体复制起始和DNA复制起始的分子机制。该项工作为解释细胞周期和中心体周期的协同调控提供了新的理论基础,也为中心体复制和DNA复制各自的调控机制提供了新的视角,有助于进一步探索细胞周期和中心体周期互作失调引起的人类相关疾病的发病机制和治疗靶点。

北京大学生命科学学院张传茂教授为本论文的通讯作者,2014级博士研究生庄腾寒为本论文第一作者,实验室张博言和宋奕泓等其他几位成员以及合作者南京医科大学基础医学院的程雁教授等为该项工作作出了贡献。该项工作受到科技部和国家自然科学基金委项目资助。

信息来源:生命科学学院,北京大学新闻网