这是一次两位归国学子的合作,这是一场跨越中美两国且持续数年的研究,这也是一次材料专家和龙8下载首页医生的巧妙牵手。

这两位海归专家分别是:上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科叶晓峰主任医师,和东华大学材料科学与工程学院纤维材料改性国家重点实验室游正伟教授。

他们俩一位曾师从美国三院院士,麻省理工学院 David H. Koch 学院教授 Robert Langer,一位则受教于生物材料领军人物康奈尔大学生物医学工程学院终身讲席教授王亚冬。

图 | 左为叶晓峰,右为游正伟(来源:受访者)

他们都美国时并不认识,却在回国后因为一封邮件展开了多次合作。

近日,他们的新合作以论著形式在 Nature Medicine 发表,标题为《一种可改善心脏功能及促进组织修复的可灌注多功能心外膜装置》(A perfusable, multi-functional epicardial device improves cardiac function and tissue repair)。

叶晓峰,游正伟和瑞金医院副院长赵强教授担任共同通讯作者,目前正在上海瑞金医院参加住院医师规范化培训的黄世兴,和东华大学材料科学与工程学院雷东博士为论文共同第一作者。

图 | 相关论文(来源:Nature Medicine)

为维持正常生命活动,心脏需持续不断地跳动,大约每分钟 70 次,每天 10 万余次。因此,心肌补片用修复材料必须拥有优异的弹性,以及与之相匹配的力学性能。同时,对维持心肌的正常生理功能来说,血液的供给尤为重要。

图 | 逐渐递增的疗效(来源:Nature Medicine)

心肌在损伤后如何快速重构物质交换通道,并促进血管再生一直是心梗治疗的一大难题,也是整个组织工程领域面临的共性挑战。其次,心肌自身修复能力非常有限,如何有效递送生物活性物质也是促进修复的关键,而这也是他们开启本次研究的初衷。

可灌注的多功能心外膜装置 PerMed

据悉,PerMed 可改善梗死心肌左室重构,还可通过促进血管再生,改善局部微循环以及促进心肌修复来改善心脏功能。

从结构上来说,PerMed 由可生物降解的弹性补片(下称 “弹性补片”),可渗透的多级微通道网络(下称 “微通道网络”)和微泵组装而成,并由基体材料聚癸二酸甘油酯(PGS,poly(glycerol sebacate))弹性体提供力学支撑。

据游正伟和雷东介绍,弹性补片由 PGS 和生物材料聚己内酯,按照一定比例复合后制成,它具有良好的生物降解性和弹性,这种仿生弹性能很好地和跳动的心脏相匹配。

微通道网络,是一种仿生血管网络支架,由生物材料聚己内酯和明胶复合制备,其采用游正伟团队发明的 3D 打印焦糖化牺牲模板法间接加工而成,它可用于促进血管再生,并诱导修复性细胞浸润;而微泵系统则用于控释生物活性物质。

图 | 支架的灌注效果(来源:受访者)

概括来说,PerMed 具有多级仿生血管网络结构,包括个性化定制的宏观框架结构,相互连通的可灌注管道网络,以及可支持管道内外物质交换的微孔管壁。

图 | 装置示意图(来源:Nature Medicine)

仿生血管网络的设计,是游正伟在美国做科研时就萌生的想法,2013 年在东华大学建立团队时,依托纤维材料改性国家重点实验室,他马上就开始探索,而雷东作为游正伟的第一批博士,具体负责了其研发过程,并和叶晓峰主任医师团队合作,验证了其促进物质交互和血管再生的功能。

此外,弹性补片作为上层物,覆盖在微通道网络表面,来提供足够的力学支撑,防止缺血后纤维化心肌的进一步扩张,可改善左心室的射血分数等心脏功能。

此外,弹性补片还具有 “盖子” 的作用,能使微通道网络中的中药物,或生长因子溶液 “限域” 在目标心梗区域。

而微通道网络则作为下层贴合在心外膜表面,它可提供药物,或生长因子在心肌缺血区域的灌注和均匀分布,并能引导血管网的新生和修复性细胞的浸润。

通过动物实验,发现 PerMed 可改善心室功能

研究中,在给大鼠开胸后,他们把 PerMed 植入到大鼠心肌梗死的心外膜中,结果发现大鼠的心室功能可得到改善。

图 | 大鼠实验(来源:Nature Medicine)

改善的具体过程如下,PerMed 系统中的微泵可按照一定速率,稳定地输出药物或生长因子,并通过硅胶管到达微通道网络层,这时微通道网络可起到蓄水池作用,通过其亲水性的分支管道网络和渗透性管壁,来把生长因子或药物稳定均匀地定向输送到心肌缺血区域。

图 | 猪实验(来源:Nature Medicine)

大鼠实验之后,他们又在猪身上做实验,这次则采用微创手术的办法进行植入,并验证出 PerMed 在腔镜辅助微创外科植入方面具备一定可行性,这也为 PerMed 的龙8下载首页转化提供了可能。

图 | 心外膜辅助装置组成及应用示意图(来源:Nature Medicine)

基于弹性补片良好的弹性,和微通道网络的多孔性,PerMed 还可被折叠或卷缩放入小口径的医用管道中,然后通过微创手术放入到心脏表面。

相比常规开胸手术中利用缝合手段,将心脏补片缝合在心脏表面的方法,PerMed 爪型固定器的 “勾爪” 上有微小的 “倒刺” 结构,因此可将 PerMed 稳定固定在目标心梗区域,相比传统缝合法更加简便和快捷。

图 | PerMed 工作过程(来源:受访者)

叶晓峰告诉 DeepTech,PerMed 包括了力学,血管生成,给药等多元素。植入受体以后,心肌梗死周围的血管会慢慢长入下层多孔微通道网结构中,长入以后就会产生较多的新生血管。

心梗以后,心脏局部比较薄弱,因此弹性补片主要用于提供力学支撑,里面微通道网络主要是给血管生成增加局部血供,以上是单纯地把 PerMed 植入后,可对心肌产生的作用。另一方面是给药,本次研究中递送的生长因子主要用于促进血管的成熟。

图 | PerMed 相关设计流程(来源:Nature Medicine)

本次论文一作黄世兴则总结称,PerMed 的主要作用有三,其一是提供力学支持,即在扩张的心肌外边盖一层装置,这样可给到一定的物理力学作用,从而去限制心脏左心室的扩张,从而实现延缓心衰的目的;

其二 PerMed 的可灌注可渗透的多通道多孔结构,能改善局部的血供。这样一来,局部缺血的心肌就可得到更多的血液供应和营养,从而减少心肌细胞的凋亡,并实现进一步改善心衰;

其三药物缓释的作用,PerMed 装置后面有一个管道,可进行持续给药,这样可避免全身给药,也可降低药物剂量,减少药物副作用。再就是还可以直接作用于心肌表面,对心肌的作用也会更明显。

真正投入龙8下载首页应用还需更久时间

对于本次研究,该团队表示这是一种心脏局部的 “精准” 治疗。谈及 “精准”,叶晓峰表示,肿瘤领域有很多靶向治疗,即专门针对某个肿瘤细胞,这是医疗上常见的精准。

而本次研究的 “精准” 主要是聚焦在心脏的局部治疗,因为递送进去的药物主要作用在心脏局部,因此是一个相对靶向的治疗。

此前传统心脏治疗方面,尚未有这类探索,基本处于空白。此前主要是口服给药或者静脉给药,基本很少有局部的给药。

说到 PerMed 植入受体后,是否有排异反应,黄世兴表示,任何植入肯定会导致机体的排斥,但 PerMed 中使用的材料其排异反应比较低,不会影响整个机体的正常运转。

但 PerMed 距离真正的龙8下载首页应用仍有一段距离,当然该团队也在抓紧做进一步研究,后期他们将进一步开展 PerMed 在大动物(猪)的心梗模型上研究,以验证治疗心梗的有效性。此后会再进行龙8下载首页实验,预计真正投入龙8下载首页试验大约需要更长时间。

图 | PerMed 的龙8下载首页应用示意图(来源:Nature Medicine)

跨越海内外,连续数年的合作

而本次合作要从叶晓峰在美国工作时说起,博后研究期间他曾在 Robert Langer 实验室做组织工程心肌工作。

2014 年,叶晓峰结束博后研究回国,当时想在国内继续这方面的研究,但此时已经入职上海瑞金医院并成为龙8下载首页医生的他,非常缺乏具备材料背景的合作者。

于是,他想到了游正伟,游正伟的导师是康奈尔大学生物医学工程学院终身讲席教授王亚冬,而王亚冬也曾在 Robert Langer 实验室做过研究。

本次研究中用到的 PGS 基体材料弹性体,最早出现在王亚冬于 2002 年在 Robert Langer 实验室期间发表的论文中,该材料也属于最早一批引入到组织再生领域的可降解弹性体。

图 | 相关实验数据(来源:Nature Medicine)

叶晓峰还在 Robert Langer 实验室时,主要是利用 PGS 构建组织工程心肌,王亚冬也曾去 Robert Langer 实验室做过一个和 PGS 材料相关报告。在游正伟回国后,此时也已回国的叶晓峰,联系上前者并就 PGS 材料进行合作。

合作中,游正伟主要负责提供弹性补片和微通道网络,再结合叶晓峰这边的微泵便形成了 PerMed,赵强教授则在实验方面给予了大力支持和指导。

叶晓峰表示,未来他希望和企业合作,来将该成果进行转化。据《中国心血管健康与疾病报告 2019 》显示,2019 年中国心力衰竭的患病率为 1.3% ,相比 2000 年增加 44.0%,目前中国大约有心力衰竭患者 890 万。如果 PerMed 可投入龙8下载首页应用,必将惠及万千家庭。

来源:麻省理工科技评论